罗伯特科赫发现了结核杆菌，并将小鼠作为实验模型，进一步研究了结核病的自然过程。随着有效的治疗药物的开发，小鼠模型也逐渐成为新药评价的经济有效模型。相比于其他动物模型，小鼠模型有着很多优点。小鼠能够像人类一样产生强烈的免疫反应，并抵御低剂量感染。同时，它们易于感染实验室条件的控制，免疫试剂非常齐全，因此研究人员可以通过小鼠模型得到许多结核感染免疫的研究成果。

小鼠模型的研究已经详细描述了结核分枝杆菌在小鼠体内的生长情况，繁殖速度的快慢取决于细菌的毒力和接种剂量。不同的接种途径对小鼠结核病模型制作也会产生不同的影响。小鼠的免疫反应强度不同品系也不同，但在大多数小鼠品系中，牛型结核杆菌在肺中的繁殖程度低于人型结核菌。小鼠模型遗传背景清楚，易于进行遗传操作，因此可以通过基因剔除发现与结核分枝杆菌感染有关并具有重要功能的细胞因子。

然而，小鼠模型也有一些缺陷。小鼠比人类更能耐受结核杆菌的感染，疾病过程和病理改变不同于人类的结核，其肉芽肿很难发展为干酪样坏死和液化，而这些病理变化过程在TB患者中经常发生。因此，小鼠模型只能作为结核病研究的辅助模型，需要和其他动物模型一起来进行研究。

图20-1：感染结合杆菌小鼠的脾

结核的免疫是T细胞介导的，不能产生T细胞的裸小鼠和严重联合免疫缺陷小鼠成为人们感兴趣的动物模型。裸小鼠由于其不能产生功能性T细胞，因此不能抵抗结核和其他分枝杆菌的感染。联合免疫缺陷小鼠由于缺乏T细胞和B细胞，同样不能抵抗结核和其他分枝杆菌的感染。这两类小鼠模型常用于检测细胞群抵御分枝杆菌感染能力。研究还发现，同样剂量的结核杆菌对于老年小鼠却是致命的。

图20-2：小鼠感染结核分枝杆菌6周后肺出现大范围肉芽肿

北检院部分仪器展示