膀胱癌是一种较为常见的泌尿系统肿瘤，通常表现为乳头状非浸润性和浸润性两种类型，中间类型则相对较少。这两种类型的形态学和病程明显不同，因此其治疗方案也有所不同。

研究显示，p53和Rb等抑癌基因的失活或表达减少以及癌基因如c-myc等的激活或过表达与侵入性膀胱移行细胞癌有着密切的关系。因此，建立膀胱癌转基因动物模型对于探究膀胱癌的发生机制和开展膀胱癌的基因治疗研究等方面具有重要意义。

目前建立膀胱癌转基因动物模型主要有两种策略。

1.利用SV40的大T抗原建立转基因动物模型

利用UP(Uroplaine)基因或细胞角蛋白19(CK19)驱动SV40的大T抗原在膀胱上皮特异性的表达，可以建立浸润性膀胱癌的转基因小鼠模型，也被称为CK19-TAg转基因小鼠模型。研究表明，CK19-TAg转基因小鼠的膀胱癌与人类的浸润性膀胱移行细胞癌极其相似，可以用来进行膀胱癌的基因治疗研究及膀胱癌的发生与发展机制的基础研究，特别是快速获得高度浸润性的膀胱移行细胞癌。此外，UPⅡ基因在膀胱是特异性表达且分化独立的，当用UPⅡ基因的启动子驱动lacz基因的表达时，转基因仅在膀胱上皮和丘脑下部的上基底部细胞层表达。

Zhang ZT等通过研究发现，在早期的转基因小鼠表达的SV40抗原能使p53和Rb失活，并证明了膀胱上皮细胞表达活化的Ha-ras基因能诱导膀胱上皮的增生，膀胱上皮的过度增生是产生低级别的浅表性乳头状非浸润性膀胱癌的前提。

2.利用Cre/loxP系统建立转基因动物模型

Cre是重组酶(recombinase)，loxP是一38bp的DNA片段，Cre可识别loxp位点并切断位点之间的插入序列，再将末端重新连接。Cre/loxP系统可以通过位点特异性重组行为剔除转基因动物中的选择标记基因。应用这一系统，Bex A等建立了一种R26cre-ERT转基因小鼠模型。这种转基因小鼠表达Cre-ERT在转录水平受到ROSA26位点的调控，在膀胱上皮可诱导多种细胞突变，突变可受时间控制。通过与携带某种或几种等位基因如p53Rb及p16INK4a等的小鼠进行杂交，该模型能在时间上控制与膀胱癌相关的抑癌基因的突变，从而对抑癌基因的功能进行研究。

北检院部分仪器展示