人类硬皮病是一种罕见的结缔组织疾病，其病因和发病机制至今尚未完全明了。目前该病也没有有效的治疗药物和方法。因此建立合适的硬皮病动物模型具有重要意义。

(1)模型建立方法  在6周龄雌性BALB/c和C3H小鼠的背部注射博来霉素，可建立硬皮病小鼠模型。具体地，将用PBS稀释的博来霉素0.1ml(200mg/L)注射于背部中央区皮下，每天1次，连续3周。

(2)模型的特点  在注射博来霉素后2周即可观察到小鼠注射部位皮肤的增厚和变硬，弹性也有所降低。组织学观察发现，该部位胶原纤维增粗、膨大，数量增多，排列紧密，均质化等改变；真皮层也明显增厚，并有真皮下层血管增粗和血管壁明显增厚甚至闭塞的现象。另外，毛囊数量减少，脂肪层变薄、消失，并伴有炎症细胞浸润。硬化部位的细胞浸润以CD4阳性T细胞和巨噬细胞为主。此外，小鼠肺组织出现肺泡间隔增厚伴细胞增生，小血管壁增厚等病变。注射博来霉素后3周，注射区皮肤伴随明显的胶原含量增加，皮肤厚度较对照组明显增加。

(3)与人类硬皮病的比较  人类硬皮病是一种结缔组织疾病，主要表现局限性或弥漫性皮肤纤维化。而博来霉素是治疗恶性肿瘤的常用药物之一，其主要不良反应之一为肺纤维化，同时也可引起皮肤纤维化、角化、雷诺现象、色素沉着等。据研究发现，TGF-β在硬皮病的发病中扮演着主要作用。TGF-β能促进皮肤成纤维细胞的Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原纤维粘连蛋白等细胞外基质的基因转录及蛋白合成，且能抑制细胞外基质分解酶的活性。在活体试验中，发现硬皮病病变部位血管周围的细胞有TGF-β的强烈表达，使用TGF-β的中和抗体即可抑制纤维化。博来霉素是产生活性氧的药物之一，而活性氧则会对组织造成损伤。因此，博来霉素可以通过诱发活性氧产生，并随之损伤皮肤与血管，从而诱发硬皮病。硬皮病小鼠模型在皮肤增厚、皮肤硬化、胶原纤维增多、胶原沉积、单核细胞浸润、组织胶原增多等方面具有与人类系统性硬皮病类似的改变。需要注意的是，种属关系较接近的鼠类间模型的发病程度也有着较大的差异。因此在将动物模型的研究结果类推于人时，更应该谨慎对待。

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