小鼠免疫系统的先天免疫系统在对抗EBOV感染时起到重要作用，特别是IFN-Ⅰ型反应。成熟的小鼠免疫系统可以有效地抵御EBOV感染，而免疫系统发育不全的小鼠则易感染并且会死亡。对于缺失功能性B细胞和T细胞的SCID小鼠，虽然也能被感染，但与人类和其他动物模型不同的是，SCID小鼠感染ZEBOV后可以存活数周，而后体重下降、活动减少，20天后才死亡。
另一种方法是通过让ZEBOV在免疫系统完整的小鼠体内不断传代，从而得到适应小鼠的品系。这种小鼠在攻毒后3天就会发病，5天后会死亡，肝和脾内的病毒效价高达10的9次方pfu/g。肝和脾发生的病理改变以及血清中的转氨酶水平与被ZEBOV攻毒的灵长类动物模型的病理表征相似。
然而，与灵长类动物相反的是，小鼠组织中仅有少量的纤维蛋白沉淀，而仅在腹腔攻毒时，小鼠才会死亡。当使用其他攻毒途径时，即使剂量较大，小鼠仍然能够存活。
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