许多科学家致力于利用转基因小鼠建立HCV模型。一些科学家已经成功建立了携带HCV包膜蛋白E1和E2基因的转基因小鼠。虽然这些小鼠的肝脏和其他器官都表达了HCV包膜蛋白，但到16个月龄时仍未表现出任何肝疾病。这表明单独的包膜蛋白可能没有致命的效果。然而，该转基因小鼠却表现出了类似于干燥综合征的涎腺炎。临床研究发现，涎腺炎通常是侵犯唾液腺的一种自身免疫病，与HCV感染相关。
另一些品系的转基因小鼠表达了核心抗原和包膜蛋白，这些小鼠会偶尔出现灶性炎症、肝细胞坏死和变性。而只表达核心抗原的转基因小鼠超过三个月时会出现脂肪肝。脂肪肝在患者中被发现，表明肝细胞已发生病变。当这些小鼠超过16个月时，它们的体内会出现腺瘤。腺瘤内的肝细胞胞质中会出现脂肪颗粒，随后腺瘤结节内会出现分化能力弱的肝细胞癌。在另一品系的转基因小鼠中，25％～30％的小鼠会发展为肝癌，并且其中绝大多数的腺瘤和肝癌细胞中HCV的核心抗原呈阳性。这表明核心抗原可能与癌症发生有关。虽然这些小鼠品系之间存在差异，但表现出肝脏病理变化的小鼠均持续性地表达高水平的核心抗原。在HCV的复制周期中，核心抗原只存在于感染细胞的胞质中。然而，在出现肝癌的转基因小鼠的肝细胞中，核心抗原位于细胞核中，因此可能作为一种转录因子促进肿瘤的发生。
科学家通过携带HCV的全长cDNA转基因小鼠来支持HCV的复制，并试图研究各种病毒蛋白在病理发生过程中的作用。然而，虽然在小鼠的肝内检测到了HCV mRNA和核心抗原，但表达水平很低。此外，小鼠的肝内未检测到持续的病变，表明HCV的复制与致病性之间并不直接相关。因此，宿主的免疫系统在HCV感染后的致病过程中扮演的角色有待于在动物模型中研究。为了解决这个问题，科学家利用Cre/loxP系统，建立了条件性表达HCV包膜蛋白和核心抗原的转基因小鼠。当激活基因表达后的一周，可在小鼠的肝内检测到包膜和核心蛋白。随后可检测到T细胞在肝内短暂聚集，并伴随转氨酶活性的显著升高。同时，血清中也检测到了核心抗原，表明它是由破损的肝细胞释放出来的。然而，在T细胞缺陷的小鼠体内进行基因诱导时，肝脏并无病理学上的改变，并且转氨酶活性正常。
