建立转基因小鼠模型是研究HBV相关疾病的重要手段之一。转基因小鼠可以表达部分或全部HBV基因组，从而模拟病毒复制、基因表达及免疫病理等机制。需要注意的是，由于转基因小鼠对病毒抗原通常表现出免疫耐受，因此研究者需要采用相关方法来打破耐受，以更好地研究肝损伤等疾病机制。
早在1985年，科学家们便建立了用于研究HBV感染的第一个转基因小鼠模型。通过将携带每个病毒基因的HBV基因组全长插入小鼠的染色体中，建立了HBV的转基因小鼠。该模型发现表面抗原与X抗原与癌症发生相关。在染色体中插入大表面抗原编码基因后，小鼠开始出现肝损伤，最终可发展为肝癌。
美国学者于1995年建立了携带1.3倍HBV基因组的转基因小鼠模型。该模型的肝细胞可合成高浓度的病毒粒子，病毒水平与HBV感染病人肝脏内的病毒浓度相当，是研究影响病毒复制的宿主因素及疫苗、药物评价的重要模型。
另外，将HBV基因组注射到小鼠的受精卵中，也可得到携带HBV基因组的转基因小鼠。在该模型中，检测到了病毒的复制和病毒DNA的转录产物，并观测到病毒的核心抗原。然而，该模型并未报道小鼠的病毒血症，也未能纯化到完整的病毒粒子。
通过转基因小鼠模型，人们也获得了有关HBV感染过程中免疫系统及Ⅰ型MHC介导的CTL效应等方面的重要信息。肝损伤的急性肝炎可通过向转基因小鼠体内转移特异细胞毒性T淋巴细胞来诱导。同时，敲除特定细胞可减轻肝损伤严重程度。
由于转基因小鼠对病毒抗原免疫耐受，因此不能表现出慢性肝损伤。为此，研究者构建了携带复制全能HBV基因组的SCID转基因小鼠。该小鼠终生可表现为肝脏和血清中有持续的基因表达和病毒复制，且可诱导急性自限性肝炎和慢性肝疾病。但需要注意的是，该模型需要注入大量同源性脾细胞来打破转基因小鼠对HBV抗原的免疫耐受。
