动物模型对于帮助我们深入了解神经退行性疾病之发病机制，并找到治疗方法，在现今世界上是极具价值的科学研究。由于大型动物比鼠类动物更接近于人体，因此在确定人类各种病理事件时，它们能够为我们提供更为真实的模型以及更为准确的数据；而大型动物对于验证有效的治疗方法或确定治疗靶标，更是不可或缺的。然而，由于研究人员缺乏来自大型动物的胚胎干细胞系，只能使用传统的基因打靶技术构建神经退行性疾病的鼠类动物模型。

近年来，CRISPR/Cas9技术已经被成功应用于不同物种基因组的遗传修饰，为我们提供了许多新的科学研究手段。最近，在《molecular Neurodegeneration》（影响因子6.563）国际学术期刊上，中科院遗传与发育生物学遗传研究所的李晓江博士发表了一篇综述文章，介绍了利用CRISPR/Cas9技术来构建大型动物模型以更加真实地模拟人类退行性疾病。

值得一提的是，在2015年的上半年，李晓江研究员的课题组陆续在《Human Molecular Genettics》、《Neuron》、《PLOS Genetics》和《Journal of Neuroscience》等权威期刊上发表了多篇学术论文，通过使用小鼠和猕猴等动物模型，解析了年龄相关神经退行性疾病分子机制。其中有一项研究结果发表于《Human Molecular Genettics》，成功利用CRISPR/Cas9系统对猕猴中的肌营养不良蛋白基因进行了功能性破坏，成功为制备人类疾病大型动物模型开启了一扇窗口。

神经退行性疾病（如阿尔茨海默氏病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病和额颞叶痴呆） 通常具有年龄依赖性和选择性神经退行性变。随着人类寿命的延长，这些神经退行性疾病的患病率也在不断升高，但对这些重要的脑部疾病我们仍缺乏有效的治疗方法。在这篇综述中，作者指出，转基因技术和CRISPR/Cas9技术可以制备疾病的大型动物模型，比如通过非人灵长类动物模型来建立神经退行性疾病模型。CRISPR/Cas9技术是基因组编辑的一种新工具，可以有效、容易地靶向不同物种的生殖细胞和体细胞中的任何基因。因此，使用CRISPR/Cas9能实现非人灵长类动物和大型动物的基因组编辑，从而产生准确模拟人类疾病的模型。

虽然CRISPR/Cas9可以破坏两个等位基因，但是在使用CRISPR/Cas9技术时，需要考虑脱靶效应和镶嵌突变的影响。尽管我们在基因组编辑方面获得了许多重大的进展，但是我们现今的技术仍无法通过CRISPR/Cas9有效高精度地敲出一个基因水平，目前CRISPR/Cas9的基因编辑率仍然处于比较低的水平。然而，新的基因组编辑工具正在飞速发展，未来将大幅提高CRISPR/Cas9的打靶率，并减少不良效应。

通过CRISPR/Cas9技术，我们可以进一步加强建立大型动物的神经退行性疾病模型，从而加深我们对这些疾病的发病机制的认识。随着新技术的应用，我们相信这些神经退行性疾病的治疗方法将会逐渐清晰，未来将为我们的医学领域带来更多人类福祉的贡献。

北检院部分仪器展示