HBV病毒的天然宿主仅限于人类和黑猩猩，因此建立实验动物的HBV感染模型受到很多限制。尽管鸭、土拨鼠和地松鼠的肝炎与人HBV感染的病毒学特点和发病机制类似，但是这些模型都受到异源病毒基因组和宿主免疫系统信息不足的限制。虽然转HBV基因的小鼠可以支持病毒的复制，但由于其无法研究病毒的感染机制，限制其被广泛使用。
为了克服这些限制，研究人员使用不同的小鼠品系来建立HBV感染模型。最成功的是uPA小鼠，它们的肝细胞受到破坏，从而为携带异源肝细胞的嵌合体小鼠提供了基础。在这种模型中，人类肝细胞在小鼠体内生长和复制，并且可以被人类HBV感染。Fah -/- Rag2 -/- Il2rg -/- 小鼠品系是最常用的品系之一，它可以建立各种年龄的肝脏的人鼠嵌合体模型。嵌合体小鼠中，小鼠血清中人的肝细胞数量可以达到7.6mg/ml，嵌合率高达42％。使用这种模型，研究人员可以研究HBV的感染过程和病理机制，评估抗病毒药物的效果。
尽管抗病毒药物对于治疗HBV感染非常重要，但是这些药物可能会在患者中出现耐药性。因此，研究人员还利用这些小鼠模型来研究新的抗病毒药物。在研究中，研究人员还建立了放射性人鼠嵌合体模型和HBV的三合体模型，以评估疫苗和抗体的预防效果。
总的来说，虽然建立HBV感染模型存在一定的限制，但使用不同的小鼠品系可以建立有效的模型来研究这种病毒的感染过程和病理机制，并评估不同药物的疗效。
